Lịch sử của HYDRA trong mạch truyện của Marvel Universe là một câu chuyện dài, hỗn loạn và phức tạp, trải dài nhiều thiên niên kỷ từ thời Vương triều III của Ai Cập cho tới thời Phục hưng.[6] Các thành viên còn sót lại của Đức Quốc xã và Đế quốc Nhật (trong đó có The Hand) được tập hợp lại và trở thành hóa thân hiện đại của HYDRA.[6]

Một nhóm theo chủ nghĩa dân tộc cực đoan Nhật lên kế hoạch sử dụng HYDRA để lật đổ chính phủ dân chủ tự do Nhật Bản, ám sát thủ tướng và thiết lập chính phủ quân phiệt với mục tiêu tái quân sự hóa Nhật Bản. Tuy nhiên, sau khi gia nhập HYDRA, Baron Wolfgang von Strucker nắm quyền kiểm soát tổ chức và xây dựng căn cứ Tsunami - còn gọi là Đảo HYDRA.[6] Đảo HYDRA sau đó bị tấn công bởi Leatherneck Raiders và Japanese Samurai Squad, còn căn cứ bị phá hủy.[13] Strucker dần dần hướng tổ chức tới mục tiêu thống trị thế giới. Tuy vậy chiến dịch này của hắn bị cản trở bởi Charles Xavier hay sau này là Magneto và nhiều người khác, và một khi HYDRA bắt đầu hoạt động công khai hơn, S.H.I.E.L.D. được thành lập để chống lại những nguy cơ mà HYDRA có thể gây ra đối với an ninh thế giới. Sau khi HYDRA được cho là đã ám sát giám đốc điều hành đầu tiên của S.H.I.E.L.D., Nick Fury là người được bổ nhiệm thay thế. Các đặc vụ của HYDRA âm mưu ám sát Nick Fury trước khi ông được chỉ định làm giám đốc của S.H.I.E.L.D. nhưng không thành công.[14]

Quyết định bổ nhiệm này, cộng với nhiều thất bại của HYDRA trong đó có nỗ lực tống tiền bất thành bằng Betatron Bomb, việc phát minh ra Overkill Horn (được dùng để kích hoạt tất cả bom nguyên tử trên thế giới), hay loại bom sinh học "Death-Spore", đã trực tiếp dẫn tới cái chết đầu tiên của Strucker mà thủ phạm là nhiều đặc vụ HYDRA bị Fury đánh lừa. Sau khi von Strucker chết, các thành phần còn lại trong HYDRA bắt đầu chia rẽ thành nhiều nhóm với cách thức hoạt động riêng. Nhiều nhóm trong số đó phát triển các "siêu đặc vụ", tuy nhiên những siêu đặc vụ này lại tiếp tục tách ra và trở thành đặc vụ độc lập, hay thậm chí, trở thành siêu anh hùng như Spider-Woman đầu tiên. Trong thời kỳ này, sức mạnh tập thể của họ bị tổn hại không chỉ bởi thường xuyên đấu đá lẫn nhau, mà còn vì chính sách hoạt động theo kiểu tự trừng phạt thất bại của chính mình bằng cái chết. Điều đó có nghĩa họ thường giết hại lẫn nhau hơn sau các thất bại trước S.H.I.E.L.D., các siêu anh hùng hay thậm chí là dân thường nhưnhoms đua xe máy Team America. Von Strucker sau đó hồi sinh và thống nhất nhiều nhóm HYDRA lại với nhau dưới sụ lãnh đạo của y, tái khởi động lại cuộc chiến với S.H.I.E.L.D. và nhân loại trong nhiều năm tiếp theo.

Mặc cho những cải tổ của Baron, nhiều nhóm HYDRA tiếp tục thực hiện các nhiệm vụ độc lập trong Marvel Universe và gây ra cuộc nội chiến HYDRA. Trong lúc Baron Helmut Zemo đóng băng Strucker trong stasis, Gorgon và người vợ thứ hai của Strucker là Elsbeth von Strucker bí mật tạo ra một bản sao của Strucker. Bản sao này được hai người trên tạo ra để lật đổ và xử tử Strucker, sau đó thiết lập một đội quân gồm các siêu anh hùng và supervillain bị tẩy não, trong đó có Northstar và Elektra nhằm thực hiện một cuộc tấn công tổng lực vào S.H.I.E.L.D. Cuộc tấn công cuối cùng bị hóa giải còn Gorgon bị Wolverine tiêu diệt.

HYDRA sau đó lên kế hoạch dốc toàn lực tấn công toàn nước Mỹ bằng cách lén đưa tên lửa vào New York và sử dụng chúng trong cuộc tấn công bằng vũ khí sinh học lên Ogallala Aquifer. Một đội gồm các thành viên có sức mạnh của một vài Avengers (Người Sắt, Captain America và các cựu Avengers Thor và Hawkeye) được cử để đánh lạc hướng, tuy nhiên đã bị Spider-Man và các New Avengers khác ngăn chặn.

Khi Spider-Woman (Jessica Drew) bị S.H.I.E.L.D. bắt giữ trong Civil War, HYDRA tấn công Helicarrier của S.H.I.E.L.D. và giải cứu cô. Spider-Woman, một đặc vụ của S.H.I.E.L.D. và thành viên của Avengers, làm việc cho HYDRA theo chỉ đạo của Nick Fury, người mà cô vẫn trung thành. HYDRA muốn cô thay thế Viper làm lãnh tụ của tổ chức, tuy nhiên Spider-Woman từ chối lời đề nghị này, đồng thời làm nổ tung căn cứ của HYDRA.

Khi Spider-Woman tiết lộ mình chính là Nữ hoàng Veranke của Đế quốc Skrull, HYDRA được lãnh đạo bởi Nghị sĩ Woodman. Dưới sự cai trị của ông, Hardball, dưới sự ủy quyền của Power Broker, được cử làm điệp viên hai mang, vừa làm tân binh của Initiative vừa là điệp viên cho HYDRA với vai trò thu thập thông tin về Initiative và làm việc vặt cho HYDRA để đổi lấy chi phí chăm sóc sức khỏe cho người anh trai tàn tặt của mình, người từng là đô vật chuyên nghiệp.

Tuy nhiên, Hardball, đau đớn vì những gì mà Woodman bắt anh phải chịu đựng, cộng thêm việc Komodo có ý đồ loại anh ra khỏi HYDRA khi tiết lộ bí mật của Hardball cho Gravity, nhẫn tâm giết hại Nghị sĩ Woodman ngay trước mặt cấp dưới của ông ta. Cuộc đảo chính thành công, Hardball trở thành Lãnh tụ tối cao mới của tổ chức, cắt đứt mọi ràng buộc với cuộc sống trước đây của mình.[15] Tuy nhiên việc gia nhập HYDRA của anh hóa ra là vì anh không còn chốn dung thân. Anh sau đó đầu hàng Shadow Initiative, và bị nhốt trong nhà tù Negative Zone.[16]

Sau Secret Invasion, Nick Fury khám phá ra rằng S.H.I.E.L.D. đang bị HYDRA kiểm soát, và có vẻ nhu là đã bị kiểm soát ngay từ đầu thành lập. Ông cũng khám phá ra rằng nhiều tổ chức cũng bị HYDRA thâu tóm như Ban Khoa học và Công nghệ FBI, NSA và Bộ Ngân khố của Hoa Kỳ, cũng như Tổng cục tình báo Quân đội Nga và Cục Tình báo Đối ngoại của Nga và Cục Tình báo An ninh Canada.[6]

Trong khi đó, sau khi phải phá hủy căn cứ Ichor dưới lòng biển của HYDRA, Von Strucker quyết định xây dựng kại HYDRA từ bàn tay trắng. Sau khi biết được Fury đã tìm ra sự thật, Von Strucker triệu tập những thành viên chủ chốt của HYDRA: Viper, Madame HYDRA, Kraken, và The Hive; đồng thời hồi sinh The Gorgon.[17]

HYDRA (cùng A.I.M.) sau đó liên minh với H.A.M.M.E.R..[18] Sau khi Norman Osborn bị đánh bại, H.A.M.M.E.R. tan rã còn Madame HYDRA sử dụng những thành viên còn lại để củng cố lực lượng cho HYDRA.[19]

Sau khi Pleasant Hill - một cộng đồng nơi Maria Hill giam giữ nhiều kẻ xấu, tẩy não họ và bắt họ tin rằng họ là những công dân bình thường bằng khối lập phương Cosmic Cube - bị phát hiện và đóng cửa, bản sao của Red Skull đã tận dụng những phản ứng dữ dội của cộng đồng để tập hợp một đội quân HYDRA mới với những người đầu tiên là Sin và Crossbones.[20] Mặc dù ý định chính của hắn là tái xây dựng tổ chức, tuy nhiên đây lại là thắng lợi quan trọng bởi Cosmic Cube đã thay đổi ký ức của Steve Rogers khiến anh ta tin rằng mình là một đặc vụ ngầm của HYDRA từ khi còn nhỏ.[21]